Антибиотики : победы и поражения.
Antibiotics:victories and failures.
Alexander Ginovker-doctor biological and medical science,professor, Israel.
Телефон-09-867-52-05, E-mail-Ella49@bezeqint.net.
Abstract.
The history of antibiotics(A.Fleming, S.Waksman, A.V.Monassein,L.G.Polotebnov,
Z.V.Ermolyeva).Resistanse of bacterium to antibiotics.Qurum sensing of bacterium.
The ways of overcoming bacterium resistance to antibiotics.The fuction of regular microflorae
of intestine.Classification of antibiotics.Probiotics.The system of rational antibiotic therapy.
Key words:antibiotics,resistance,microflora of intestinum,probiotics antibiotic therapy.
В 1928 году Александр Флеминг (1881-1955) обнаружил в одной из чашек Петри
с бактериальными культурами неизвестную плесень. Выделенный экстракт из этой
плесени (Penicillium notatum) оказался сильно действующим лекарственным cредством. Полученное вещество оказалось недолговечным ,и исследователь вначале не придал ему большого значения. И только после того как этот экстракт стали изучать , работавшие вмеcте с А.Флемингом биохимик Э.Чейн(E.B.Chain,1906-1979) и патолог и микробиолог Х.Флори (X.Florey,1898-1968) из него было выделено химическое вещество- пенициллин-( май 1940 года) и стало возможным проводить его клинические испытания. За спасение жизни миллионов людей английские ученые А.Флеминг ,Х.Флори и Э.Чейн в 1945 году
были удостоены Нобелевской премии. Такова история рождения антибиотиков, термин который был впервые введен в обиход американским ученым З.А.Ваксманом в 1942 го- ду ,а в 1944 году Ваксман совместно с Шацу и Буни получил стрептомицин- эффективный противотуберкулезный препарат , спасший жизни многих. В 1952 году за это откры тие ученые были удостоены Нобелевской премии. При вручении премии, приветствовавший юбиляров Ф.Волгран назвал З.Ваксмана одним из величайших благодетелей человечества. Однако до исследований А. Флеминга антибиотические и целебные свойства плесени обнаружили русские ученые В.А. Манассеин(1840-1901) и Л,Г.Полотебнов(1838-1907). Они применяли плесени при лечении гнойных ран.
В Советском Союзе пенициллин из отечественного сырья был впервые получен и налажено его промышленное производство под руководством профессора З.В. Ермольевой (1898-1974). В январе 1944 года в Москву с группой зарубежных ученых приехал Ховард
Флори и привёз свой штамм пенициллина для сравнения его с российским. Отечественный пенициллин оказался активнее английского (28 единиц против 20 единиц в 1 мл). Затем были проведены клинические испытания с английским и советским пенициллином. И вновь победу одержал отечественный пенициллин.
До эры антибиотиков жертвами микроорганизмов пало гораздо больше людей, чем во
всех войнах вместе взятых. Казалось, что найдена панацея — изобретены вещества, способные противостоять опасным возбудителям болезней. Но все оказалось не так просто.Спасители со временем превратились в угрозу для здоровья. Возникла новая проблема — поя-
вились бактерии ,устойчивые к антибиотикам. Обнаружилось ,что ряд патогенных микро организмов обладают высокой устойчивостью к большинству антимикробных препаратов за счет продуцирования этими микроорганизмами бета-лактамазы широкого(ESBLexten- ded spectrum beta-lactamase), спектра ,кодируемые плазмидами, обладающие ингибирующим действием по отношению к используемым антибиотикам вследствие точечной мутации ферментов. К этим микроорганизмам относятся Esherihia Coli(кишечная палочка), Klebsiella pneumonia)(клебсиелла легочная-по имени немецкого ученого Эдвига Клебса:1834-1913), K.oxytoca(клебсиелла окситока), Proteus mirabilis(протей мирабилис ),Enterobacteriaсeae(энтеробактерии, DL.Paterson ,2000).Признаком возможной продукции бактериями бета-лактамазы является повышение минимальной подавляющей концентрации(МПК, MIC-minimal inhibittory concentration) ,выражаемой в мл/л или мкг/мл хотя бы к одному из цефаллоспоринов до 2мкг/л и более или эквивалентное уменьшение дозы ингибиции. Штаммы E.Coli(кишечной палочки) and Klebsiella spp.(клебсиеллы- продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра рассматриваются как устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам, азтреонаму , вне зависимости от полученных в лаборатории результатов по оценке чувствительности к антибиотикам. Устойчивость к бета- лактамным антибиотикам помимо выработки бета-лактамаз определяется: а) активным выведением антибиотиков из микробной клетки; б)образованием пенициллин-связывающих белков(ПСБ); в) нарушением проницаемости внешней мембраны микробной клетки. Сегодня стал известен и второй механизм резистентности стафилококков , кроме выработки бета-лактамазы,разрушающей антибиотики класса бета-лактамов . Стафилококки способны при появлении антибиотиков заменять скелетные белки своих мембран на такие ,которые почти не соединяются с бета-лактамом (процесс управляется геном « мек-а»).
Исследователи из Саудовской Аравии(Kader A.A,KumarA.,2004,2005) выделили из 2455 изолятов E.Coli and Klebciella pneumoniae 268 продуцентов ESBL(115) и в 10,35 из 1674 E.Coli изолятов и 12б2% из 781 изолятов K. Pneumoniae.и только 7% из изолятов культу-ры крови. Японским исследователям под руководством Кейиши Хироматсу( универси
тет Юнтендо ,Токио) удалось полностью расшифровать генетическую последователь
ность ДНК двух разновидностей St.aureus (MRSA) и ванкомицин резистентных вариа-
тов:
1) установлено ,что сложный комплекс St.aureus частично заимствован у других организмов от бактерий до человека; эта особенность в сочетании со способностью данной бактерии к многократному дублированию важнейших генов является, вероятно,главной.
её исключительной вирулентности;
2)во-вторых обнаружено ,что гены бактерии ответст-венные за резистентность к антибиотикам существуют в виде плазмид(подвижные гены), которые бактерия способна копировать и выбрасывать в окружающую среду и тем самым
передавать устойчивость другим разновидностям той же бактерии и даже другим бактериальным видам. Такой способ коммуникации(информационной связи) между бактериями получил название «чувства кворума» (Quorum sensing);
3) в-третьих, в ДНК обеих раз-
новидностей St. Aureus обнаружено 5 новых комплексов( островки патогенности),где сос-
редоточены гены, ответственные за производство сильных токсинов,вызывающих у заболевших ,среди прочего, и так называемый «синдром токсического шока»;
4)И,наконец,исследователи обнаружили у данной бактерии 70 новых кандидатов на роль вирулентных факторов, что означает 70 новых мишеней для разработки соответствующих лекарств. Сообщение о новом прорыве в изучении St.aureus опубликовано в журнале”Лансет” (18.04.2001).Кроме того, на год раньше группа калифорнийских биохихиков во главе с
Жангом и Чамберсом(“ Science”,v.291, 2000,p.1962: “News and Views”,2000,р.1915) выя-
снили ,что «ножнами» для бета-лактамазы является белок- репрессор БЛА-1 (т.е он подав-ляет производство данного фермента), а в качестве противоядия у бактерий имеется дру-гой белок-БЛАР-1 ,который прекращает функционирование белка-репрессора.На основ-нии выше приведенных исследований начинается разработка путей и средств для подав -ления резистентности к антибиотикам. Это потребует достаточно продолжительного вре-мени и серьезных ассигнований. Но посколько известны мишени- есть повод для опти-мизма.
От выявленного метициллин резистентного стафилококка (Staphylococcus aureus, MRSA) в США такие микробы вызвали смерть двухлетнего ребенка и тяжелые поражения у 642 взрослых. В Израиле эпидемия инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериями не приняла широкого распространения. Однако три года назад в стациона-рах страны скончалось около 100 пожилых людей.(«Вести», январь 2010 года).
Сообщается также о инфекции, вызванной грам-позитивными возбудителями (госпиталь-ным оксациллин- позитивным стафилококком и полирезистентными энтерококами)-Н.В.Белобородова,1996.Стали известны и новые отрицательные стороны антибиотиков . Так, по данным ,представленным на 47-й конференции по антимикробным препаратам сообщалось ,что введение ванкомицина в дозах ,превышающих стандартные вызывает риск поражения почек, а назначение лицам старших возрастов ципрофлоксацина,офла—
ксоцина, левофлоксацина ведёт к поражению сухожилий верхних конечностей,а в ком-бинации с кортикостероидами после приема многократных доз указанных препаратов может даже закончиться смертельным исходом.
Лечение младенцев(до 1 года) антибиотиками повышает риск развития бронхиальной
астмы в 2 раза. Частое употребление антибиотиков удваивает риск развития рака
молочной эелезы.Британские исследователи в статье журнала «Лансет» выяснили,что
антибиотики бесперспективны в лечении синуситов.Они провели наблюдение за 2600
больными синуситом ,которые решили отказаться от приема антибиотиков. Практически у всех врачи добились выздоровления,за исключением 15 человек ,которым была назначена антибиотикотерапия. Английские врачи ,считают ,что антибиотики следует назначать только при остром синусите. В качестве альтернативы рекомендуют стероидные гормоны, капли эфедрина в нос, методы альтернативной медицины (акупунктура,рефлек- сотерапия, впрыскивание в нос солевого раствора. Резко возросло развитие дисбактерио-за( нарушение состава с микрофлоры слизистых оболочек различных отделов желудочно- кишечного тракта, дыхательных путей и мочевыводящей системы. В результате условно патогенные микроорганизмы( сами по себе в норме не вызывающие заболеваний ) начинают усиленно размножаться и могут стать инициаторами развития болезни. В этом случае болезнетворные микробы начинают «химическую атаку» Под воздействием ток-сино выделяемых этими микроорганизмами возникает целый ряд тяжелых заболеваний: дерматиты, псориаз (чешуйчатый лишай), язвенная болезнь желудка, токсический гепатит.
Между тем микрофлора человека-это своеобразный информационный центр, который осуществляет постоянную опосредованную связь организма со средой обитания и выполняет важные функции в организме:
1) препятствует размножению болезнетворных бакте-рий;
2) регулирует состав нормальной микрофлоры;
3)обезвреживает токсины, попадаю- щие в организм извне;
4) участвует в пищеварении, всасывании расщепленных веществ, синтезе витаминов группы В, К,РР, фолиевой кислоты;
5)обладает антианемическим,ан- тирахитическим и антиаллергическим действием;
6) участвует в крогообороте желчных кислот, снижает уровень холестерина;
7)обладает противоопухолевой активностью;
8)образует эндогенные антибиотические вещества.;
9)способствует восстановлению иммунитета,усиливая продукцию иммуноглобулинов и ферментов (протеазы ,амилазы,ли- пазы, целлюлазы) и усвоению железа;
10) улучшает состояние при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, гастритах., являясь антагонистами Helicobacter pylori( возбудителя язвенной болезни и гастрита)
11) резко снижает риск аллергизации организма. Основная масса полезных микроорганизмов-это бифидо- ацидофильные лактобактерии. Они сохраняют и корригируют равновесие кишечной флоры. Вегетативные формы этих бактерий ,высвобождают энзимы ,которые расщепляют углеводы, белки, жиры ,белки, образуя кислую среду, препятствующую процессам гниения и способствуют сохранению процессов синтеза витаминов В и Р а также улучшают всасывание витаминов Д и:Е , В кишечнике стабилизируют мембраны клеток кишечного эпителия и регулируют всасыва- ние электролитов. Микрофлора пищевода и желудка у здоровых людей не бывает стаби-льной и постоянной, так как тесно связана с характером принимаемой пищи. Пищевод вообще не имеет постоянной микрофлоры , имеющиеся бактерии представляют микроб-ный мир полости рта.Микробный спектр желудка беден, посколько желудочный сок обладает выраженным бактерицидным действием. И он остается практически стериль- ным : микрофлора ,попадающая в желудок в составе пищевого комка погибает в течение 30 минут. В физиологических условиях слизистая оболочка кишечника покрыта биоплен-кой и хотя толщина этой пленки составляет всего от долей до нескольких микрон,коли- чество микроколоний нормальной микрофлоры в ней может достигать нескольких сотен и даже тысяч. Толстая кишка взрослого человека содержит 1014 бактерий более 400 раз- личных штаммов и подвидов , общий вес которых достигает 1-1,5 кг. В период внутриут-робного развития желудочно-кишечный тракт стерилен. Во время родов новорожденный колонизирует кишечник через рот ,проходя по родовым путям матери. E.Coli and Strepto- coccus можно обнаружить в кишечнике уже через несколько часов после рождения. Бифидобактерии и бактероиды появляются спустя 10 дней после рождения. Дети, рожден-ные кесаревым сечением имеют значительно более низкое содержание лактобактерий,чем рожденные естественным путем. Только у детей, находящихся на грудном вскармлива-нии в микрофлоре кишечника преобладают бифидобактерии, что обеспечивает меньший риск развития желудочно- кишечных инфекций. Состав кишечной флоры ребенка после двух лет практически не отличается от взрослого. На жизнедеятельность микрофлоры ки -шечника человека в среднем расходуется до 10% поступившей энергии и 20; объема при-нятой пищи. Помимо антибиотиков(наибольший вред нормальной микрофлоре наносят антибиотики тетрациклинового ряда) нормальный микробный ландшафт нарушают:
1.обвалакивающие,адсорбирующие, отхаркивающие ,желчегонные препараты;
2.инструментальные вмешательства;
3.все виды операций.
Так может быть отказаться от антибиотиков совсем и заменить их другими препаратами?
Это не выход. Без антибиотиков не обойтись. По-прежнему они являются главным средст-вом преодоления сепсиса ,интоксикации, туберкулезных поражений. Не существует дру-гих препаратов ,кроме антибиотиков, способных эффективно и быстро купировать инфек- ции ,угрожающие жизни. Без них после операций могут развиться тяжелые осложнения. Недавно израильские врачи из больницы «Вольфсон»( в Холоне) обнаружили новое поло-жительное свойство антибиотика миноциклина(антибиотик из группы тетрациклинов). Прием миноциклина в первые сутки после инсульта предотвращает развитие необрати- мых изменений в головном мозге и предупреждает повторное кровоизлияние. Так что у антибиотиков есть не только негативные эффекты , но и неожиданные достижения.
Каков же выход, что делать? Плохих препаратов не существует. Есть безграмотное и некомпе-тентное их применение. Недавние исследования показали, что половина выписываемых в США пациентам антибиотиков абсолютно не нужна. Их назначают при простуде,грипп-пе , желудочно-кишечных заболеваниях, повышенной температуре без установления этио логии лихорадки.Это безграмотно и опасно- посколько дает импульс формированию и распространений микрофлоры, устойчивой к антибиотикам. Антибиотики бессильны при коре ,краснухе, ветряной оспе, паротите, вирусных гепатитах. При этих заболеваниях антибиотики могут назначаться лишь после появления бактериальных осложнений,то- есть вторичной инфекции.
Клинический опыт, данные литературы убеждают нас в том, что неудачи в антибиотико-терапии определяются недостаточным знакомством врачей с тактикой и стратегией наз-
начения препаратов и мерами по предупреждению нежелательных побочных эффектов,
а также по максимальному повышению их эффективности. В настоящее время весь арсенал антибиотиков целесообразно разделить на три группы:
1.Первая группа- антибиотики для профилактики инфекций при высоком риске инфекционных осложнений(парентераль-но цефалоспорины II-ого поколения).
2.Вторая группа-для стартовой эмпирической терапии гнойно-воспалительных заболева-
ний различной локализации-цефалоспорины III-его поколения.
3.Третья группа-антибиотики резерва-для лечения госпитальной инфекции ,вызванной полирезистентной микробной флорой. Дозировка препарата зависит от возраста и сопутст
вующих заболеваний и она не всегда соответствует рекомендуемой в аннотации к препарату, где учитываются средние, а не индивидуальные параметры. То есть назначать анти-биотик надо не по протоколу, а строго индивидуально с учетом всей информации имею-щийся о пациенте. Если больной находится в стационаре, то перед назначением антибио- тиков надо располагать полной информацией об этиологии госпитальной инфекции и ан-
тибиотико –чувствительности бактерий в данном стационаре и его отделениях.Необходи- мо также определять чувствительность возбудителя заболевания у конкретного пациента к антибиотикам. ,т.е. получить антибиотикограмму. С этой целью выделяют от больного возбудителя и получают чистую культуру. В чашках Петри на эту культуру раскладыва-ют небольшие бумажные диски ,пропитанные растворами используемых антибиотиков.-Размеры зон подавления роста культуры указывает на степень чувствительности( или устойчивости) к различным антибиотикам.Рациональное назначение антибиотиков умень- шит селекционную нагрузку ,приводящую к появлению резистентных микроорганизмов.
Еще одним распространенным заблуждением является мнение.,что при приеме антибио-тика широкого спектра действия можно ограничиться двухдневным курсом.Но ослаблен
ный организм не всегда способен продолжать противостояние болезни самостоятельно.
Инфекция в этом случае может перейти хроническую с целом рядом тяжелых осложнений Именно из-за преждевременной отмены антибиотиков появляются устойчивые к нему штаммы. В случае неоправданно длительного курса возрастает риск развития дисбакте-риоза или аллергии.Следующей тактической ошибкой антибиотикотерапии является при-менение малых или неоправданно высоких доз препаратов. Назначение антибиотиков в малых дозах не только неэффективно, но вредно.
Назначая комбинации различных антибиотиков с другими лекарственными веществами,
следует учитывать возможность их взаимодействия; они могут усиливать лечебный эф-
фект (синергизм) ,обладать антагонистическим действием или усиливать побочное
действие. Антагонизм возможен при сочетании пенициллина с левомицетином, эритро-
мицином ,олеандомицином, тетрациклинами ; при комбинации стрептомицина с полимик-
синами и левомицетином. При операциях под эфирным наркозом применение аминогли-
козидов может вызвать тяжелые осложнения вплоть до апноэ.Итак, при несоблюдении правил рациональной индивидуальной комбинации антибиотиков возможны тяжелые осложнения часто с необратимыми последствиями.
Ошибочное отношение к антибиотикам как к безвредным средствам, недоучет противо-
показаний могут привести к тяжелым ,порой необратимым последствиям. Большинство
осложнений можно предупредить, если учитывать хотя бы анамнестические данные о непереносимости больным тех или иных препаратов в прошлом ,наличии аллергических
реакций ,перенесенных заболеваний почек ,печени, поражениях слухового аппарата. Про-тивопоказания к назначению антибиотиков ,переносимость их в прошлом особенно важ-
но учитывать при назначении препаратов пролонгированного действия. Но в любом слу-
чае анамнестические сведения о повышенной чувствительности к антибиотикам,различ- ные аллергические заболевания должны служить показанием для проведения специаль-
ных проб на чувствительность к антибиотикам.
Особенно внимательно надо относится при назначении антибиотиков беременным.Фтор-
хиналоны, препараты тетрациклиновой группы вообще категорически нельзя назначать женщинам в положении. Фторхиналоны влияют на рост костной системы ребенка и в дальнейшем могут привести к появлению всевозможных патологий. Препараты тетрацик-
линовой группы окрашивают зубы новорожденного ребенка в черный цвет. Естественно,
если у беременной женщины аппендицит ,воспаление почек или пневмония, то антибио-
тики- единственный путь лечения. В первую половину беременности лучше вообще отказаться от сильнодействующих средств. Особенно нежелательно принимать антибио-тики с 12-й по 17-ю неделю беременности, когда идет формирование плаценты и ребенок не защищен от негативного воздействия лекарств, которые принимает будущая мать.
Если возможно в этом случае перенести терапию антибиотиками на более поздние сроки беременности, начиная с 20-й недели.
Для предупреждения дисбактериоза следует применять при терапии антибиотиками про-
биотики. Основоположником концепции пробиотиков является И.И.Мечников.
При назначении антибиотиков обязательно следует назначать прием пробиотиков, содержащих ацид-и бифидобактерии, причем живые, а не аптечные. Сегодня в Израиле разработан новый экологически чистый натуральный продукт , содержащий активные
лакто-и бифидобактерии. Препарат разработан под руководством доктора биологических наук Алекса Лейба. Эти микроорганизмы были названы благородными рыцарями. Препа-
рат преодолевает кислотную среду желудка без разрушения( за счет микрокапсуляции).
Содержимое высвобождается в кишечнике и « благородные рыцари» выступают на защи- ту организма от болезнетворных микробов посредством восстановления микробного рав-новесия в кишечнике. Бифидок помогает организму оптимально восстановиться после
стрессовых ситуаций ,улучшает адаптацию при смене климатических условий и физичес-
ких нагрузок. Положительный опыт накоплен в реабилитации окологических больных после химио-и лучевой терапии.
Важно знать женщинам чем грозит нарушение равновесия микробного пейзажа слизистых оболочек наружных половых органов. Это зуд и жжение в урогенитальной области,непри-ятный запах и непонятные выделения (так называемая молочница). Спринцевание раст-воромь бифидока быстро и без последствий устранит все эти проявления и связанный с ними дискомфорт.Очень важно обеспечение безопасности медицинской помоши.В нас- тоящее время наблюдается безжалостная тенденция к сокращению списка ожидаемой медицинской помощи и стремление принять все больше и больше пациентов при одно-
временном уменьшении затрат на здравоохранение путем , сокращения числа болнич-ных коек. Это будет способствовать распространению антибиотико-резистентных микро- организмов ,таких как MRSA.
Существует еще один аспект. Трудно представить женщину ,которая хотя бы раз в жизни не сидела на диете. Один из главных отрицательных результатов разгрузочных диет для
похудания -нарушение микробного равновесия на слизистых оболочках. Поэтому любую
диетотерапию следует сопровождать приемом пробиотика.
Какими будут антибиотики будущего поколения рассказал лауреат Нобелевской премии
Сидней Олтмен (Sidney Altman-американский молекулярный биолог канадского проис-хождения)на 38 конгрессе Федерации европейских биохимических обществ 10 июля
2013 года.Антибиотики будущего будут «выключать» генетические процессы в клетках
болезнетворных микроорганизмов, что позволит решить проблему устойчивости бакте-рий к традиционным лекарствам. В настоящее время работает над созданием нового поко-
ления лекарств- искусственно синтезированных соединений(морфолиновых олигонуклео-тидов).Их создание- перспективное направление в биофармацевтике.Новые препараты ус-пешно показали себя в лабораторных исследованиях на примере возбудителей малярии.
В заключение внимательно вникните в слова выдающегося писателя и философа Д.И.Писарева:» Все усилия благоразумного человека должны быть направлены не к тому,
чтобы чинить и конопатить свой организм ,как утлую и дырявую ладью- а к тому, чтобы
устроить себе такой образ жизни ,при котором организм как можно меньше приходил в расстроенное состояние, а следовательно, как можно реже нуждался в починке». И для
этого очень полезны пробиотики и кисломолочные продукты.
Литература.
1.Aavitsland A.Antimicrobial Resistence// Bull.of the Network for Communicable Disease Control in Northern Europe,2005,v.6,No 2,p.33-49.
2.Белобородова Н.В.Инфекции ,вызываемые грампозитивными возбудителями, и опыт применения ванкомицина в интенсивной терапии риска.//Педиатрия,1996,6,с.68-73.
3.Белобородова Н.В.,Падейская Е.Н.,Бирюков А.Фторхинолины в педиатрии –«за» и
» против»(обзор литературы)//Педиатрия,1996,2.
4.Воробьев А.А.Медицинская санитарная микробиология//М.:Академия,2003-464с.
5.Желудова Т.П.Антибиотики//М:АСТ,2006-156с.
6.Kader A.A.,Kumar A.Prevalence of extended spectrum a-lactamase among multidrug tesistent
gram-negative isolates from a general hospital in Saudi Arabia//Saudi Medical J,,2004,v.25,No
5,p.570-574.
7.Kader A.A.,Kumar A.Prevalence and antimicrobial susceptibility of extended-spectrum beta-
lactamse-producing Echerichia cpli and Klebsiella pneumoniae in a general hjaspital.//Annals
of Saudi Medicine,2005,v.25,No3,p.239-242.
8.Kagan M.K. Antimicrobial therapy-Philadelphia-London-Toronto: W.B. Sanders Company-
1980,490p.
9.Навашин С.М.,Фомина Н.П. Рациональная антибиотикотерапия( Справочник)//М:
Медицина,1982-495с.
10.Paterson D.L. Recommendation for treatment of severe infections caused by Enterobacteria-ceae producing extended spectrum beta-lactamaes (ESBL’s)//Clinical Microbiology and Infection,2000,v.6No9,p,460-463.
11.Решедько Г.К.Определение чувствительности к антибиотикам: методы ,результаты,оценки//Смоленск: из-во Смоленкой гос. Медакадемии-1999.
12.Struwe J.,Sjorem A.Every tenth hospitalized patient is given abtibiotics for a
nosocomical infection//Lakartidn.2002,99,p.3211-3213.
13..Стручков В.И.,Гостищев В.К., Стручков Ю,В,Хирургическая инфекция: руковод-
стао для врачей(2-е изд.перераб. и дополю)//АМН СССР-М:Медицина,1991-560с.
14.Сэнфорд Дж,,Гилберт Дю, Гербердинг Дж.,Сэнде М.Антимикробная терапия( пер,
с англ.)//М: Практика,1996,-224с.
15.Simon C.Stille W.Antibiotica –Therapie in Klinik und Praxis.//Stuttgart-New York: Schutauer,1982-533 p.
16.Timersma E.W.,Bronzwaer S.L.,Lyytikainen O. et al.Meticillin resistant Staphylococcus
aureus in Europe-1999-2002//Emerg.Infect.Diseases,2004,v.10,p/1627-1634.
17.Яковлева В,П.,Яковлева С.В.(под ред,) Рациональная антимикробная химиотерапия.
Настольная книга практикующего врача//М.Litterra,2002/
